体节形成源于前体节中胚层（Presomitic Mesoderm，PSM）的对称性、周期性分节，依赖于Wnt、Notch和Fgf等信号通路调控的“分子时钟”和“前向波”信号网络（clock and wavefront model）。这些信号通路的扰动导致体节发育异常，最终形成先天性椎体畸形。这里Wnt信号指的是依赖于ß-catenin的经典Wnt信号通路。然而，除了Wnt/ß-catenin信号通路，Wnt信号分子也可以通过平面细胞极性（Planar Cell Polarity, PCP）信号通路调控细胞行为，称之为Wnt/PCP信号通路。近日，北京协和医院骨科的吴南、仉建国、香港中文大学的高波、香港大学的钟培言等合作，在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上发表了题为Core Planar Cell Polarity Genes VANGL1 and VANGL2 in Predisposition to Congenital Vertebral Malformations 的研究论文。研究发现，Vangl1和Vangl2缺陷小鼠表现出严重的先天性椎体畸形，成功模拟了CS患者的脊柱畸形。在多中心和多种族的CS队列遗传学数据中，发现了大量罕见且有害的VANGL1和VANGL2基因突变，通过体外和体内功能实验证实了其致病性。研究还发现，基因突变和环境因素相互作用使Vangl突变小鼠先天性椎体畸形的外显率显著增加。这项研究首次揭示了Wnt/PCP信号通路在椎体发育和先天性椎体畸形遗传易感性中的关键作用，并提出了基因剂量、基因与环境相互作用的致病模型。Vangl1和Vangl2是Wnt/PCP信号通路的核心蛋白，在胚胎发育中起着至关重要的作用。此项研究发现，Vangl1和Vangl2缺陷小鼠Notch信号通路和体节发育受到严重影响，呈剂量依赖性地表现出严重的先天性椎体畸形。VANGL1和VANGL2的基因突变导致VANGL蛋白表达水平下降及细胞膜定位受损。在斑马鱼模型中，验证了VANGL基因突变导致的功能缺失和显性负效应。此外，在Vangl1点突变小鼠模型中，发现孕期低氧环境显著增加了椎体缺陷的严重程度和外显率。综上，本研究提出了Vangl基因剂量-环境相互作用模型，揭示了Wnt/PCP信号通路在体节发育和先天性椎体畸形发病机制中的重要性。香港中文大学医学院的冯欣博士、广东省人民医院脊柱外科叶勇裕博士和香港大学医学院张佳楠博士研究生为论文的共同第一作者。北京协和医院骨科副主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室主任吴南教授、香港中文大学生物医学学院高波副教授、北京协和医院骨科主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室学术委员会主任仉建国教授和香港大学骨科与创伤科主任钟培言教授为本文的共同通讯作者。
